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Neuroimmagini nella SM pediatrica

Prevalenza e impatto funzionale dei disturbi cognitivi

Negli ultimi anni lo studio della sclerosi multipla (SM) in età pediatrica ha suscitato un interesse crescente nel mondo scientifico. La nozione che la malattia possa esordire sotto i 16 anni nel 3-5% dei casi, il numero crescente di studi pubblicati negli ultimi anni, la possibilità di usare farmaci altamente attivi, e, infine, la possibilità di studiare meglio la malattia perché più vicini al suo effettivo inizio, sono tra i fattori che contribuiscono a spiegare questa maggiore attenzione. Nel contempo sono stati definiti gli aspetti diagnostici per una più corretta definizione dei casi all’esordio di malattia, in particolar modo in relazione alla differenziazione dall’encefalomielite acuta disseminata (ADEM), e quelli terminologici, definendo come forma infantile quella ad esordio prima dei 10 anni d’età, e forma adolescenziale quella ad esordio tra 10 e 18 anni ¹.

Alcuni aspetti clinici risultano peculiari della SM ad esordio pediatrico:

• La predominanza femminile, con una frequenza 4 volte maggiore femminile rispetto al sesso maschile negli anni della pubertà, mentre la frequenza tra i due sessi risulta sostanzialmente analoga sotto i 10 anni ²,
• La frequenza discretamente più alta di casi familiari, compresa tra l’8 e il 20%, rispetto a quella comunemente riportata nell’adulto ^3-7. Non è certo se ciò dipenda dal maggior carico genetico o più semplicemente dalla maggiore facilità di riconoscere i casi familiari rispetto alla forma dell’adulto,
• L’elevata e predominante frequenza di casi ad a ricadute e remissioni nei primi anni di malattia, con una frequenza di ricadute quasi doppia rispetto a quella degli adulti ^8-15; risultano invece rari se non eccezionali i casi ad evoluzione primariamente progressiva,
• Per quanto riguarda i sintomi di esordio, la loro frequenza media non si discosta in modo sostanziale da quella dell’adulto, salvo una frequenza lievemente superiore dei disturbi da lesione tronco-cerebellare, almeno in alcuni studi (5-7, 9-15). Nei casi con inizio della malattia sotto i 10-12 anni risulta invece confermata la predominanza dei sintomi cerebellari e la frequente presenza di sintomi simil-ADEM, caratterizzati da sonnolenza, letargia, confusione, cefalea, e talvolta anche da crisi epilettiche ¹⁶.

La SM in età pediatrica ha apparentemente una prognosi migliore rispetto alla forma dell’adulto, in quanto il tempo per raggiungere gli end-point di disabilità lieve (EDSS 3 o 4) e grave (EDSS 6) è di circa 10 anni superiore rispetto ai casi adulti ⁷. Tuttavia, questi stessi livelli di disabilità sono raggiunti ad un’età di circa 10 anni inferiore, con l’effetto che, a pari età, i soggetti con esordio più precoce risultano maggiormente compromessi rispetto a quelli con esordio in età tipica. Una volta raggiunto l’EDSS 3 o 4, il tempo per evolvere al punteggio di 6 risulta relativamente breve, sottolineando la necessità di intervenire in una fase in cui la malattia ha maggiori capacità di riparazione o di compensazione del danno

Un aspetto clinico rilevante riguarda la possibilità di identificare già in fasi iniziali di malattia elementi clinici di possibile significato prognostico. Vi è una sostanziale convergenza degli studi nell’identificare nelle ricadute iniziali (frequenza/intervallo tra episodi) e nella gravità iniziale degli attacchi (EDSS, precoce progressione) i fattori a prognosi sfavorevole ^{6, 7, 1-12, 14}. Un recente studio ha inoltre evidenziato una prognosi sfavorevole nei non caucasici ¹⁷.

Studi recenti hanno dimostrato la presenza di disturbi cognitivi in circa 1/3 dei casi di SM pediatrica (nel 50% se si utilizzano criteri meno rigidi per la diagnosi di compromissione cognitiva) ^18-20. Le funzioni maggiormente alterate risultano essere l’attenzione, il linguaggio, le funzioni visuo-spaziali, la memoria spaziale, le funzioni esecutive e il ragionamento astratto. Questi deficit si traducono in una difficoltà a livello scolastico, con necessità di assistenza nel 20-30% dei casi, fino a incapacità grave in alcuni casi. Anche le attività sportive e ricreative sono negativamente influenzate in circa 1/3 dei casi ^{13, 19, 20}. Infine, la fatica e le alterazioni comportamentali sono relativamente frequenti ^19-21. La frequenza e la gravità delle disfunzioni correlate alla malattia aumentano significativamente nel tempo dopo pochi anni dall’esordio ²².

Aspetti di risonanza magnetica della SM pediatrica

[1] Sedi e caratteristiche delle lesioni

Le tecniche di risonanza magnetica (RM) hanno un ruolo fondamentale nella diagnosi di SM per la loro capacità di evidenziare lesioni silenti della sostanza bianca e quindi di dimostrare la disseminazione spaziale e temporale delle lesioni. Questa metodica rappresenta anche uno strumento di fondamentale importanza nello studio dell’evoluzione delle stesse, nel monitoraggio della malattia e nell’esclusione di altre condizioni che possono entrare in diagnosi differenziale.

Nella forma definita di malattia, le lesioni sono localizzate prevalentemente in sede periventricolare, nella sostanza bianca profonda, nelle regioni sottocorticali, nel tronco-encefalo e nel cervelletto (Figura 1). Le lesioni possono anche coinvolgere, ma con frequenza inferiore, il talamo (Figura 2), i gangli della base, la capsula interna, ed il midollo, come riportato in Tabella 1 ^{23, 24}. Nello studio di Callen e coll. ²⁴ le lesioni sopratentoriali risultavano essere nettamente più numerose (media=43.5) rispetto a quelle sottotentoriali (media=4.2).

Tabella 1. Localizzazione delle lesioni nella SM in età pediatrica, secondo i risultati di due studi: in quello di Dale e coll., che riporta la frequenza delle sedi coinvolte, gli score indicano le seguenti frequenze +++ >70%, ++ 70-40%, +<40%. In quello di Callen e coll., che riporta il numero delle lesioni per le diverse sedi considerate, gli score indicano: +++ >10 lesioni, ++ 5-10 lesioni, + <5 lesioni.

	Dale e coll. 23	Callen e coll. 24
Sostanza bianca profonda	+++	+++
Regioni Periventricolari	+++	++
Regioni Iuxtacorticali	+++	+++
Tronco-encefalo	++	+
Cervelletto	++	+
Corpo calloso	-	+
Capsula interna	+	+
Talamo/gangli della base	+	+
Sostanza grigia corticale	-	++

Nelle forme all’esordio di malattia la distribuzione delle lesioni è probabilmente diversa, come suggerito da uno studio che ha riscontrato che le lesioni pontine rappresentavano l’aspetto preminente della forma pediatrica in una casistica di 58 bambini al primo episodio di malattia, posti a confronto con analoga casistica di soggetti adulti con SM definita ²⁵ (Figura 3).

La maggiore frequenza di compromissione infratentoriale in forme pediatriche iniziali di malattia è stata confermata da un altro studio recente ²⁶, in cui un gruppo di soggetti in età pediatrica all’esordio di malattia è stato confrontato con un gruppo adulto di controllo. In quest’ultimo studio, ulteriori caratteristiche risultavano peculiari e più rappresentate della forma pediatrica rispetto a quella dell’adulto, quali la numerosità delle lesioni in T2, la presenza di lesioni ovoidali mal-definite e di lesioni estese (Figura 4).

La somministrazione di gadolinio permette di dimostrare la presenza di lesioni infiammatorie in fase acuta. Nello studio di Waubant e coll. ²⁶ le lesioni attive erano più frequenti nel bambino che nell’adulto, mentre nella coorte francese ²⁷ la frequenza di lesioni attive appariva inferiore nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta. Tuttavia non è escluso che la frequenza relativamente bassa di lesioni attive in soggetti prossimi alla fase acuta di malattia dipendesse dalla ravvicinata esposizione al trattamento corticosteroideo.

La presenza di lesioni estese con marcato edema perilesionale, aspetto tumefattivo pseudo-tumorale, è stata osservata nel 12% dei casi con diagnosi finale di SM del già citato lavoro cooperativo francese di Mikaeloff e coll. ²⁷. Questa caratteristica, così come la comparsa di lesioni diffuse e bilaterali della sostanza bianca, è frequentemente riscontrata nei casi con esordio sotto i 10 anni. In uno studio in cui le caratteristiche RM di un gruppo di 13 soggetti con età < 11 anni (età media 8,9) erano comparate con quelle di 18 soggetti con età tra 11 e 18 anni (età media 14,5), il numero di lesioni in T2 era uguale nei due gruppi, le lesioni confluenti erano più frequenti nei soggetti di età infantile, mentre il numero delle lesioni ovoidali ben definite era maggiore nei soggetti di 11-18 anni ²⁸. Ad un controllo di RM, il 92% dei casi infantili presentava una riduzione delle lesioni in T2, contro il 29% dei soggetti tra 11 e 18 anni. Anche questo dato suggerisce come la componente infiammatoria sia preminente e maggiormente espressa nelle fasi iniziali della forma pediatrica di SM.

Per concludere, gli studi sopra citati risultano discretamente concordi nell’individuare nell’interessamento frequente della fossa cranica posteriore e nella presenza di lesioni estese-tumefattive (soprattutto in età infantile) e di lesioni ovoidali (soprattutto nell’età adolescenziale) alcuni degli gli aspetti peculiari di neuroimmagine della forma pediatrica di SM.

[2] RM e diagnosi di SM

La diversa localizzazione delle lesioni all’esordio di malattia fa sì che i criteri diagnostici di neuroimmagine dell’adulto siano meno frequentemente soddisfatti nella SM pediatrica. Nell’adulto, come discusso in un’altra sezione, sono ritenuti indicativi di disseminazione spaziale della SM i criteri di Barkhof (almeno 9 lesioni in T2 o almeno 1 lesione Gd-positiva, almeno 3 lesioni periventricolari, almeno 1 lesione juxta-corticale, almeno 1 lesione infratentoriale) che sono stati incorporati nella classificazione diagnostica di McDonald ed in quella rivista di Polman, avendo dimostrato un’elevata sensibilità e specificità diagnostica. Nella forma pediatrica di malattia questi criteri risultano essere soddisfatti solo in una ridotta proporzione di casi: nella metà al primo episodio di malattia, e nei 2/3 al secondo episodio, quando ormai la diagnosi è confermata dal punto di vista clinico ²⁹.

Al fine di identificare aspetti di RM più caratteristici della forma pediatrica e maggiormente predittivi dello sviluppo di SM, il gruppo di studio francese “Kidmus” ha analizzato i dati di RM al momento del primo episodio acuto demielinizzante in una casistica di 116 soggetti seguiti per un follow up medio di 4.9 anni ³⁰. In questo studio lo sviluppo di un secondo attacco risultava correlato alla presenza di lesioni perpendicolari al corpo calloso e alla presenza di lesioni focali isolate ben definite della sostanza bianca all’esame basale. La presenza di queste due caratteristiche (che definivano i cosidetti criteri “Kidmus”) pur con una minore sensibilità (21% contro 52%) risultava avere un valore predittivo superiore rispetto ai criteri di Barkhof (100% contro 63%).

In un successivo e più recente studio di una coorte di 38 soggetti ²⁴, le caratteristiche di RM che risultavano meglio caratterizzare la SM erano invece identificate nei seguenti parametri: 1) presenza di almeno 5 lesioni sulle immagini pesate in T2, 2) presenza di almeno 2 lesioni periventricolari, 3) presenza di almeno 1 lesione tronco-encefalica. Rispetto ai criteri “Kidmus” e di Barkhof, questi nuovi criteri dimostravano una maggiore sensibilità, un maggiore valore predittivo negativo, una pari specificità e un pari valore predittivo positivo.

Al momento non vi sono studi in grado di dare una risposta più definitiva sull’utilizzo ottimale dei criteri diagnostici di RM. In una casistica di 30 soggetti all’esordio di SM sia i criteri Kidmus che quelli di McDonald risultavano soddisfatti in egual misura ³¹. Nella coorte olandese di 117 casi pediatrici all’esordio ³², entrambi i criteri di Barkhof e Kidmus risultavano possedere alta specificità e alto valore predittivo positivo, per lo meno nei casi sopra i 10 anni. Al di sotto, la positività risultava inferiore, e comunque superiore per i criteri di Barkhof. Un problema cruciale e frequente è rappresentato dalla diagnosi differenziale tra esordio di SM e ADEM. Sono caratteristiche di questa ultima le lesioni ampie, estese, multifocali, spesso simmetriche, a interessamento della sostanza bianca con estensione e localizzazione sottocorticale; è inoltre frequente, nell’ADEM, il coinvolgimento talamico e dei nuclei della base ^{23, 27, 33} (Tabella 2). Recentemente, l’assenza di lesioni ipontense sulle sequenze pesate in T1 e la relativa scarsità di lesioni periventricolari sono risultati essere aspetti caratteristici dell’ADEM ³⁴.

Tuttavia nessun reperto può essere considerato patognomonico o esclusivo dell’una o dell’altra patologia e, ancora una volta, si deve sottolineare che la diagnosi finale deve sempre trovare una corrispondenza nei dati clinici.

Tabella 2. Frequenza delle lesioni in relazione alla sede: come si può osservare alcune sedi sono più tipiche di SM (*) altre di ADEM (**), ma nessuna di queste è patognomonica dell’una o dell’altra affezione.

[3] Tecniche moderne di RM

La RM non solo permette di evidenziare lesioni demielinizzanti con grande accuratezza, ma consente anche di studiare le caratteristiche strutturali delle lesioni stesse e di fornire informazioni sulle caratteristiche biochimiche e funzionali, grazie allo sviluppo di tecniche avanzate.

Con la spettroscopia del protone vengono ottenute informazioni su marker metabolici correlati all’integrità neuro-assonale (N-acetilaspartato), allo stato energetico (creatina), e all’infiammazione-demielinizzazione (colina). Con questa metodica è stato valutato un piccolo numero di soggetti con SM pediatrica ³⁵, riscontrando ridotti livelli di N-acetilaspartato e aumentati livelli di colina all’interno di lesioni acute, indicative di disfunzione neuro-assonale acuta e danno della mielina. L’N-acetilaspartato risultava ridotto anche in aree prossime a quelle lese; non vi erano invece differenze nei picchi di N-acetilaspartato e di colina nella sostanza bianca apparentemente normale dei soggetti con SM pediatrica, nel confronto con soggetti sani di controllo.

Con le tecniche di magnetization transfer (MT) e di RM pesata in diffusione è possibile ottenere una misura del danno strutturale all’interno delle lesioni e nel tessuto apparentemente normale all’imaging convenzionale. In un gruppo di 13 pazienti con SM ed età media di 14 anni ³⁶, risultava un lieve incremento della diffusività nella sostanza bianca apparentemente normale cerebrale, mentre non vi erano differenze statisticamente significative dei valori di MTR a carico dei tessuti cerebrali e del midollo cervicale, indicando un coinvolgimento meno grave nella forma pediatrica di malattia rispetto a quella dell’adulto.

Con un approccio simile, sono stati valutati la presenza e il grado del danno della sostanza bianca apparentemente normale e della sostanza grigia in una casistica maggiore di soggetti con SM, con età media di 14 anni e durata media di malattia di 28 mesi ³⁷. I risultati ottenuti in termini di MTR, diffusività media (MD) e anisotropia frazionaria (AF) a carico della sostanza bianca e della sostanza grigia risultavano simili nei due gruppi con la sola eccezione della MD e FA della sostanza bianca apparentemente normale. Veniva quindi ipotizzato un coinvolgimento modesto della sostanza bianca, con un sostanziale risparmio della sostanza grigia. Il concetto che la sostanza grigia possa essere relativamente integra nei pazienti con SM pediatrica rispetto ai pazienti con SM adulta è anche supportato dai risultati di uno studio recente, che ha mostrato l’assenza di alterazioni strutturali a carico di questo comparto in un gruppo di 48 pazienti pediatrici rispetto a 57 pazienti adulti ³⁸. Si tratta in conclusione di risultati che mettono in evidenza come nella forma pediatrica di SM il danno del SNC sia più modesto rispetto a quello dell’adulto in cui, già nella fase iniziale a ricadute e remissioni di malattia, è presente in modo evidente un danno diffuso della sostanza bianca apparentemente normale, oltre che di un danno della sostanza grigia: fattori entrambi implicati nello sviluppo dell’atrofia cerebrale, che è un marker di danno tissutale irreversibile.

La Voxel-Based Morphometry (VBM) è una metodica accurata e automatizzata per calcolare e confrontare il volume di sostanza grigia (SG) a livello regionale. Questa tecnica è stata utilizzata da Mesaros e coll. per valutare il pattern di perdita regionale della SG in soggetti con SM pediatrica rispetto ad un gruppo di controlli sani ³⁹. Il volume cerebrale totale così come il volume di SG era simile nei due gruppi di soggetti, mentre risultava statisticamente ridotta nel gruppo con SM la concentrazione di SG a livello talamico. Questa alterazione era correlata in modo significativo con il carico lesionale misurato sulle sequenze pesate in T2, ma non con misure cliniche, quali l’EDSS e la durata di malattia. La correlazione con il carico lesionale fa supporre che il danno talamico possa essere la conseguenza della degenerazione prodotta dalla sezione degli assoni, e del danno infiammatorio locale. Il danno talamico potrebbe avere un ruolo nello sviluppo di sintomi quali la fatica, il dolore, e dei deficit cognitivi, aprendo così un’area di studio per la quale è facile prevedere sviluppi importanti.

La tecnica di RM funzionale permette di evidenziare l’attivazione di aree cerebrali in rapporto a stimoli di diversa natura (visivi, cognitivi, sensitivi e motori), valutandone la sede e l’estensione: questa metodica consente quindi di ottenere una misura dei meccanismi di attivazione e di compensazione a seguito di lesioni del SNC, sulla base delle modalità con cui vengono attivate aree cerebrali diverse. Durante l’esecuzione di un compito motorio semplice, nella popolazione adulta, in forme iniziali di SM e di SM a ricadute e remissioni senza disabilità, si osserva un’attivazione della corteccia sensori-motoria controlaterale con concomitante reclutamento di altre aree nell’emisfero dominante, mentre nella forma RR con maggiore disabilità e in quella secondariamente progressiva si osserva un pattern più bilaterale di reclutamento ⁴⁰. Nella SM pediatrica, invece, il pattern di attivazione associato al movimento evidenzia solamente un’attivazione encefalica più circoscritta, con aumentata attivazione della corteccia sensori-motoria dell’emisfero dominante; in altri termini, la più limitata attivazione di aree cerebrali indicherebbe la preservazione di meccanismi adattativi funzionali, espressione anche questa di un minor danno nella forma pediatrica rispetto a quella dell’adulto, come già evidenziato anche da altre tecniche di risonanza magnetica non convenzionali ^{41, 42}.

[4] Conclusioni

Il ruolo diagnostico della RM trova un’importante conferma negli studi sulla SM pediatrica, anche se rimangono ancora da definire con precisione quali siano i criteri che possono permettere una diagnosi sicura, con alta sensibilità e specificità. Le lesioni evidenziate con le tecniche di RM convenzionale hanno messo in evidenza alcuni pattern che paiono essere caratteristiche della SM pediatrica quali: il frequente interessamento della fossa cranica posteriore e la presenza di lesioni estese-tumefattive e di lesioni ovoidali. Nel loro insieme, queste caratteristiche sembrano evidenziare un predominante aspetto infiammatorio del processo patologico, con maggiori capacità di limitare il danno e maggiore capacità di compensazione, come sembrano suggerire i dati ottenuti con l’utilizzo di tecniche non-convenzionali.