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Le lesioni corticali nella Sclerosi Multipla

Nonostante il processo immunopatologico che sottende la Sclerosi Multipla colpisce primariamente la sostanza bianca (SB) del SNC, la nozione che la Sclerosi Multipla sia una patologia esclusivamente infiammatoria ed elettiva della SB deve essere rivista sulla base delle più recenti osservazioni immunopatologiche e neuroradiologiche.

[1] Il danno corticale focale - background storico ed immunopatologico

Già agli inizi del 1900 alcuni ricercatori avevano evidenziato, in materiale autoptico da pazienti con Sclerosi Multipla, la presenza di lesioni infiammatorie localizzate nella della sostanza grigia (SG).¹

Nel 1962, Brownell and Hughes in una serie di 32 casi trovarono che il 26% delle lesioni emisferiche erano localizzate in sedi “atipiche” per la Sclerosi Multipla. In particolare, il 17% delle lesioni era localizzato in sede sottocorticale, il 4% nella SG profonda e il 5% nella corteccia cerebrale.² Nel 1970, Lumsden mise in evidenza come nel 93% dei 60 pazienti da lui studiati fosse presente un interessamento della corteccia cerebrale sotto forma di lesioni corticali (LC).³

Vari autori hanno cercato di fornire una classificazione neuropatologica delle LCs. Una prima classificazione fu proposta nel 19994: lesioni miste della SB e SG (Figura 1); lesioni completamente intracorticali generalmente circolari con al centro un vaso (tipo II, Figura 2); lesioni subpiali (tipo III,Figura 3); lesioni che coinvolgono la corteccia a tutto spessore (tipo IV, Figura3).

  
Figura 1 Figura 2 Figura 3

Seppur tale classificazione sia ancora oggi valida, solo recentemente è stato possibile identificare con maggiore precisione queste lesioni6 e caratterizzarle da un punto di vista immunologico. In particolare, si è osservato che, rispetto alle lesioni tipiche della SB, nelle LCs il processo infiammatorio è meno esteso e caratterizzato da una minore concentrazione di cellule infiammatorie (cellule CD3+ e CD68+),⁵ da una pressoché assente deposizione di fattori del complemento6 e da una sostanziale integrità della barriera emato-encefalica.⁷

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[2] La Risonanza Magnetica e il riconoscimento delle LC della Sclerosi Multipla

Se la dimostrazione della presenza di LCs nella Sclerosi Multipla è stata relativamente agevole da un punto di vista neuropatologico, la loro visualizzazione in vivo, e quindi la determinazione del loro ruolo nella fisiopatologia della malattia, in termini di accumulo di disabilità irreversibile, e’ rimasta per lungo tempo un compito assai complicato.

Questo sia a causa dell’intensità di segnale di queste lesioni, molto simile a quella della SG corticale, sia per gli effetti di volume parziale con gli spazi subaracnoidei e con il liquido cerebro-spinale (LCS) presente nei solchi corticali. Un recente studio ha infatti dimostrato come, ad oggi, le tecniche convenzionali di Risonanza Magnetica siano in grado di identificare solo il 5-9% delle lesioni visibili post-mortem.⁸

Per cercare di superare i limiti precedentemente descritti, sono state sviluppate delle sequenze di Risonanza Magnetica chiamate double inversion recovery (DIR, Figura 1-3) che permettono di sopprimere contemporaneamente il segnale proveniente dalla SB e dal LCS, migliorando così notevolmente la sensibilità della Risonanza Magnetica nell’identificare le LC.⁹ Geurts et al. hanno dimostrato, su un piccolo gruppo di pazienti, come le sequenze DIR siano più sensibili ed affidabili delle sequenze fast fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) e delle sequenze pesate in doppio-eco nel riconoscimento delle lesioni intracorticali, distinguendole da quelle sottocorticali/juxtacorticali che interessano anche la corteccia.⁹

La successiva messa a punto di una DIR¹⁰ con un contrasto migliorato tra lesioni e SG, un’ottima definizione dell’interfaccia tra SB e SG, ed un tempo di acquisizione relativamente breve (circa 5 minuti) rispetto alla sequenza originaria,⁹ ha permesso di integrare le DIR nella routine clinica e quindi di studiare casistiche più ampie di pazienti. I risultati di tali studi hanno dimostrato la notevole frequenza con cui le LC possono essere riscontrate in tutte le forme cliniche di Sclerosi Multipla,¹⁰ incluse le forme primariamente progressive,¹¹ e in pazienti in fasi ancora molto precoci di malattia.¹⁰ Tali lesioni sembrano essere pressoché ubiquitarie a livello corticale, con una maggiore frequenza nei lobi frontali, temporali e nel giro cingolato.⁹ Sono state tuttavia evidenziate anche nei nuclei della base,⁹ nell’ippocampo,12 e recentemente anche nel cervelletto.¹³ Uno studio longitudinale¹⁴ ha permesso di definire altre importanti caratteristiche delle LC: prima di tutto, in linea con gli studi di neuropatologia^5-7, ne è stata confermata la natura “meno infiammatoria” rispetto alle lesioni della SB, tramite l’evidenza che queste lesioni molto raramente captano il gadolinio.¹⁴ Inoltre, è stato notato che la forma e le dimensioni delle LCs tendono a rimanere stabili nel tempo.¹⁴

Vari studi hanno dimostrato che le LCs hanno una correlazione significativa con la disabilità fisica, misurata con la scala EDSS,10 e la compromissione cognitiva.¹⁵ E’ stato infatti dimostrato come esse siano significativamente più frequenti in pazienti con elevata disabilità e come abbiano una chiara tendenza ad accumularsi nel tempo e quindi ad essere più numerose nei pazienti con lunga storia di malattia.¹⁰ D’altra parte, i pazienti che dopo 15 anni di malattia ancora dimostravano una disabilità moderata, senza disturbi cognitivi (Sclerosi Multipla benigna), avevano un carico di LCs decisamente inferiore rispetto ai pazienti con Sclerosi Multipla a ricadute e remissioni.¹⁶

Anche l’impatto delle LC sulle funzioni cognitive è stato recentemente oggetto di studio.¹⁵ In particolare, è stato riscontrato un carico lesionale corticale significativamente aumentato nei pazienti con un iniziale deterioramento cognitivo rispetto a pazienti cognitivamente integri.¹⁵ Questa evidenza di un legame tra patologia focale a carico della SG e disabilità fisica e cognitiva risultano di grande attualità e interesse per due motivi: da un lato, forniscono ulteriori elementi utili a spiegare la disabilità clinica nei pazienti Sclerosi Multipla che come ben sappiamo correla solo in parte con il carico lesionale in SB e, dall’altro, costituiscono la prova che la SG non è risparmiata dalla Sclerosi Multipla.¹⁷

A questo proposito, l’osservazione che le LC sarebbero localizzate principalmente in siti encefalici caratterizzati da una circolazione liquorale più lenta come i solchi più profondi, l’insula e la corteccia del cingolo,^18-20 insieme all’esistenza di lesioni tipicamente subpiali,^10,14,18 avvalora l’ipotesi che un fattore solubile prodotto da infiltrati linfocitari siti nelle meningi²¹ possa diffondere nella corteccia determinandone la demielinizzazione sia per azione diretta sia probabilmente attraverso un’attivazione microgliale.^{13, 18-20}

Purtroppo, nonostante l’interesse per le LCs sia cresciuto esponenzialmente negli ultimi anni come dimostrato dal numero di pubblicazioni, poco ancora si conosce sulla loro eziopatogenesi.
L’applicazione di tecniche non convenzionali come la Risonanza Magnetica con tensore di diffusione,²² sebbene tecnicamente impegnativa da applicare alla corteccia cerebrale, potrà in futuro fornire importanti informazioni circa la natura e la composizione di tali lesioni.
Un altro punto cruciale riguarda l’identificazione delle LCs e la loro distinzione dagli artefatti. Dal confronto con gli studi di neuropatologia, risulta infatti evidente come la percentuale di LC che oggi siamo in grado di identificare con sequenze DIR sia molto inferiore rispetto al loro numero effettivo.⁸ Per tale motivo alcuni gruppi stanno cercando di associare alla DIR altre sequenze non convenzionali al fine di migliorarne la sensibilità e la specificità nell’identificare tali lesioni.^{23, 24}
Infine rimane da indagare in maniera approfondita la possibile relazione tra LC e atrofia corticale.

Questo aspetto risulta cruciale se si pensa che, ad oggi, ancora non è stata chiarita in maniera convincente la natura della degenerazione neuronale nella Sclerosi Multipla soprattutto se si considerano le notevoli implicazioni che quest’ultima ha dimostrato avere non solo nei confronti della disabilità fisica ma anche con quella cognitiva. A tale proposito, alcuni risultati preliminari¹¹ ipotizzano un ruolo delle LCs nel determinare l’atrofia corticale almeno in alcuni sottogruppi di pazienti.

  
Figura 4 Figura 5 Figura 6

 
Figura 7 Figura 8

Tutte le figure sono relative a DIR assiali di sette pazienti affetti da Sclerosi Multipla a ricadute e remissioni. Le frecce indicano :

• Figura 1. Una lesione cortico-sottocorticale che coinvolge sia la SB che la SG (tipo I, Figura 1);
• Figura 2 ed 3. Numerose lesioni intracorticali del tipo II, quindi in genere ovalari con al loro centro un piccolo vaso (la colorazione inusuale è stata utilizzata al fine di fare meglio apprezzare il contrasto tra SG e SB);
• Figura 4 ed 5. Due lesioni subpiali (tipo III) con il margine lungo affacciato al liquor e l'apice rivolto verso la SB sottocorticale.
• Figura 6. Due lesioni completamente intracorticali (tipo IV) che si estendono per tutto lo spessore per giro corticale.
• Figura 7. Numerose lesioni del tipo II, III e IV.
• Figura 8. Questa figura rappresenta una ricostruzione tridimensionale dell'interfaccia tra SB e SG sulla quale vengono rappresentate numerose lesioni corticali di tipo II.

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